【摘要】 目的 探讨齐多夫定（AZT）的中枢神经毒性及其相关机制。 方法 原代培养小鼠大脑皮层神经元，分别用0 mmol/L、50 mmol/L、100 mmol/L的AZT作用于细胞，TUNEL法检测细胞凋亡，免疫荧光观察细胞形态，实时定量PCR（qPCR）检测依赖p53的p53R2、抑癌基因p21、胸苷激酶（TK2）mRNA表达及线粒体DNA含量，蛋白印迹检测p53R2与p21蛋白的表达。结果 AZT 0 mmol/L组（对照组）、50 mmol/L组和100 mmol/L组细胞凋亡率分别为（11.9 ± 3.37）%、（24.3 ± 8.94）%和（54.7 ± 17.9）%，差异具有统计学意义（χ2 = 5.19、19.33，P均＜ 0.01）；突起长度分别为（869.21 ± 177.75）mm、（495.76 ± 175.20）mm和（120.38 ± 47.12）mm，且差异均具有统计学意义（F = 19.558，P = 0.002）；real-time qPCR检测结果显示AZT 50 mmol/L和100 mmol/L组p53R2、TK2 mRNA拷贝数分别是对照组的0.42和0.04倍、0.52和0.29倍，组间差异均具有统计学意义（Z = －4.54、－6.65、－4.33和－5.24，P均＜ 0.01）；AZT 50 mmol/L和100 mmol/L组p21 mRNA拷贝数分别是对照组的0.98和0.86倍，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。线粒体含量用环氧化酶2（COX-2）拷贝数评估，AZT 50 mmol/L组和100 mmol/L组分别是对照组的0.92和0.87倍，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。蛋白印迹显示对照组、AZT 50 mmol/L组和100 mmol/L组p53R2蛋白含量依次降低，而p21蛋白含量无差异。结论 AZT可诱导神经元凋亡，抑制突起形成，推测其机制与p53R2表达降低有关。短期接触AZT可抑制TK2的表达，但对线粒体DNA含量无影响。